A atuação dinâmica melhora o transporte e prolonga a vida útil terapêutica em uma plataforma implantável de administração de medicamentos

Nature Communications volume 13, Número do artigo: 4496 (2022) Citar este artigo

6528 Acessos

1 Citações

258 Altmétrico

Detalhes das métricas

A formação de cápsula fibrosa (FC), secundária à resposta de corpo estranho (FBR), impede o transporte molecular e é prejudicial à eficácia a longo prazo dos dispositivos implantáveis ​​de administração de drogas, especialmente quando é necessário um controle temporal sintonizável. Relatamos o desenvolvimento de uma plataforma implantável de entrega de drogas mecanoterapêuticas para mitigar e superar essa resposta imune do hospedeiro usando duas estratégias robóticas suaves distintas, mas sinérgicas. Em primeiro lugar, a atuação intermitente diária (ciclagem a 1 Hz por 5 minutos a cada 12 horas) preserva a entrega rápida e de longo prazo de uma droga modelo (insulina) ao longo de 8 semanas de implantação, mediando a imunomodulação local do FBR celular e induzindo FC temporal multifásica mudanças. Em segundo lugar, a liberação rápida da terapia mediada por atuação pode aumentar o transporte de massa e o efeito terapêutico com controle temporal sintonizável. Em um passo para a tradução clínica, utilizamos uma abordagem percutânea minimamente invasiva para implantar um dispositivo ampliado em um modelo cadavérico humano. Nossa plataforma de atuação suave tem utilidade clínica potencial para uma variedade de indicações em que o transporte é afetado pela fibrose, como o controle do diabetes tipo 1.

Nosso sistema imunológico evoluiu para adquirir um mecanismo de defesa robusto contra a invasão de corpos estranhos. Na presença de um 'objeto estranho', a infiltração de neutrófilos inicia uma cascata de processos inflamatórios e de cicatrização de feridas, que precipita a formação de uma cápsula fibrosa (CF) densa e encapsulada1,2. A resposta de corpo estranho (FBR) minimiza a exposição a toxinas potenciais e geralmente é vantajosa; por exemplo, soldados com ferimentos de bala raramente desenvolvem sintomas clínicos de intoxicação por chumbo3,4.

Essa resposta protetora, no entanto, prejudica a durabilidade a longo prazo de dispositivos biomédicos implantáveis, como implantes mamários5,6, válvulas cardíacas7 e marca-passos8. Esses dispositivos transformaram o atendimento moderno ao paciente, mas a infiltração imune e a resposta fibrótica podem anular a função do dispositivo ao longo do tempo, necessitando de revisão dolorosa ou cirurgia de substituição. Essa barreira fibrosa é particularmente deletéria para biossensores, como monitores contínuos de glicose e dispositivos de liberação controlada de medicamentos, como bombas de insulina, que dependem da comunicação interativa com o ambiente tecidual local9,10,11. Nesses casos, a formação de uma cápsula hipopermeável pode impedir o transporte de moléculas, tanto para12 quanto13,14 para o implante, e levar ao insucesso da terapia.

Um exemplo pertinente é o gerenciamento do diabetes tipo 1, uma doença crônica que afeta 18 milhões de pessoas em todo o mundo, com uma carga econômica anual superior a US$ 90 bilhões (Estudo: Terapias modificadoras da doença necessárias para compensar os custos do diabetes tipo 1 - Juvenile Diabetes Research Fundação). A implementação bem-sucedida e a adoção clínica de um pâncreas artificial combinando o monitoramento contínuo da glicose com a liberação rápida e responsiva de insulina (ou glucagon) melhoraria muito os resultados e a qualidade de vida dessa população de pacientes. O desenvolvimento de um sistema de administração de insulina de circuito fechado totalmente automatizado reduziria a carga do usuário, eliminaria a necessidade de múltiplas injeções diárias e aumentaria o tempo gasto na faixa ideal de glicose no sangue, o que é imperativo para a prevenção de complicações diabéticas de longo prazo. Infelizmente, os esforços atuais para desenvolver tal dispositivo foram prejudicados pelo FBR dinâmico e imprevisível, levando à imprecisão da detecção de glicose, inibição da liberação de insulina e perda gradual da funcionalidade nas semanas a meses após a implantação4,15,16,17. Olhando para o futuro, implantes vivos contendo células β pancreáticas derivadas de células-tronco representam uma cura potencial para o diabetes. No entanto, a atenuação do transporte de oxigênio e molecular devido à barreira CF ainda constitui um grande obstáculo para a tradução clínica bem-sucedida desses implantes9,10,18,19. É evidente que um método para (i) mitigar a FBR ou (ii) melhorar o transporte através da FC pode transformar o manejo dessa doença generalizada. Além disso, esse método pode ter implicações mais amplas para uma variedade de doenças e tratamentos baseados em dispositivos afetados pelo FBR.